El artista angelino, que competía en ocho categorías, ganó en total seis galardones, entre ellos los de Mejor video de hip-hop y Mejor dirección.
En el video, Lamar --uno de los raperos más aclamados de su tiempo-- aparece vestido como el papa y como Jesucristo durante la llamada "Última cena".
El tema aparece en el último disco, "DAMN.", en el que vuelve a un hip-hop más tradicional luego de su experimentación con el jazz en "To Pimp a Butterfly".
Originario de Compton, en el sur de Los Ángeles, Lamar abrió la gala en el estadio de Inglewood interpretando "Humble" vestido de rojo sobre un escenario negro iluminado por luces láser.
El premio a Canción del año fue para Lil Uzi Vert por "XO Tour Llif3" y Ed Sheeran fue el Mejor artista del año.
También recibieron galardones Twenty One Pilots, Kanye West, Khalid, Zayn en colaboración con Taylor Swift, y Zedd y Alessia Cara.
Los premios comenzaron con un marcado tono político, cuando Katy Perry, la maestra de ceremonias, mostró un periódico anunciando que "el mundo está en llamas" y Paris Jackson llamó a resistir a los neonazis.
"El mundo va bien, ¿no? Todo va súper bien. Tal vez no tanto", dijo Perry tras descender del techo del escenario en un traje espacial.
En tanto Paris Jackson, hija del difunto rey del pop Michael Jackson, concedió el primer galardón de la noche, el de Mejor video pop del año, al grupo Fifth Harmony.
"Debemos mostrar a estos nazis y supremacistas blancos que no tenemos ninguna tolerancia a su odio ni su discriminación, debemos resistir", dijo al público.