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Su debut en los Mundiales fue en la Copa de 1982, en España. Fue suplente, pues el titular en su posición era Paul Breitner, sin embargo, esa experiencia de ese certamen, en el que Alemania llegó hasta la final y perdió el título con Italia, le sirvió para lo que vendría. Allí jugó sólo dos partidos (4-1 ante Chile y 1-0 ante Austria).
El mejor Matthäus comenzaría a verse con su paso al Bayern Múnich. A las órdenes del legendario entrenador Udo Lattek, siguió los pasos de Breitner y condujo al club de la capital bávara hasta el título de la Liga ya en su primera campaña. Luego, el joven de Erlangen fue aumentando su valía año tras año hasta convertirse en uno de los mejores futbolistas internacionales. En su segundo año en el club de Múnich logró el doblete de Liga y Copa de Alemania. El Mundial de México 1986 sería el primero como titular con Alemania. Ahí, bajo las órdenes de Franz Beckenbauer, fue un líder dentro de la cancha. Disputó los siete partidos de esa edición del evento, pero tuvo que conformarse con el subcampeonato, tras perder contra la Argentina de Diego Armando Maradona.
El hoy capitán honorífico de la selección alemana tuvo el honor de lucir por primera vez el brazalete de capitán de la Mannschaft en marzo de 1987. Beckenbauer depositó toda su confianza en Matthäus, que se la pagó con creces con sus magníficas actuaciones.
Ya como figura mundial y referente del Inter de Milán, llegó a disputar su tercer Mundial, en Italia 1990. Capitaneó y manejó sensacionalmente los hilos del cuadro alemán, que se coronó campeón del mundo. Por si fuera poco, ese mismo año fue distinguido con los premios al Futbolista Alemán del Año, Futbolista Europeo del Año y Futbolista Mundial del Año.
En Estados Unidos 1994, Alemania tuvo una frustración al quedar eliminado en cuartos de final, ante Bulgaria. Lothar jugó cinco partidos más y cuando se pensó que ahí llegaría el retiro, mantuvo un alto nivel con el Bayern Múnich y llegó a disputar su quinto Mundial, en Francia 1998.
Ya en ese momento aportaba más por su liderazgo y experiencia que por lo que pudiera hacer dentro del campo. Por eso fue suplente. Claro que jugó cinco encuentros más, que le permitieron despedirse con 25 juegos en Copas del Mundo, algo que será muy difícil de igualar, teniendo en cuenta que cada vez la carrera de los futbolistas es más corta.