Colombia aprueba la hidroxicloroquina para COVID-19, pero llena de dudas

Primero, una advertencia antes de hablar sobre hidroxicloroquina: la pandemia del COVID-19 ha generado una oleada de información sin precedentes. Pocos alcanzan a digerir los datos que semana tras semana se publican en medios de comunicación, redes sociales y revistas científicas. No solo abundan las noticias falsas en Twitter y Whatsapp. También hay —como dice el virólogo Javier Jaimes, desde la Universidad de Cornell (Estados Unidos)— una cantidad abrumadora de estudios. Artículos que son en realidad borradores, investigaciones que no han sido revisadas por evaluadores externos, analistas poco rigurosos y conclusiones apresuradas hacen parte, cuenta, de los desafíos a los que se está enfrentando la ciencia. (Lea Esta es la situación del coronavirus en tiempo real)

Se trata, escribió un grupo del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en JAMA (el journal de la Asociación Médica Americana), de un tremendo volumen de literatura que está creciendo a un ritmo vertiginoso. Eso, advertían, quiere decir una cosa: “los hallazgos y recomendaciones para tratar el COVID-19 evolucionan constantemente a medida que surgen nuevas pruebas”. Enfrentarse a una pandemia producida por un virus que no estaba en el radar de la medicina implica también estar en un escenario de incertidumbre que cambia con el tiempo. Eso es lo que ha sucedido y sucederá con la hidroxicloroquina.

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Colombia avala el uso de la hidroxicloroquina

El miércoles 15 de abril a las 7:30 de la mañana se reunieron diez especialistas en el Invima con cierto carácter de urgencia. Todos hacían parte de una comisión que fue creada para examinar los nuevos medicamentos que entran al país. La “Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos” tenía la tarea de analizar, por petición del Ministerio de Salud, si recomendaba o no unas medicinas para tratar el COVID-19. Entre ellas, el lopinavir/ritonavir y cloroquina y la hidroxicloroquina, muy populares luego de que Donald Trump, presidente de EE.UU., las calificara, con mucha desfachatez, como un tratamiento eficaz para combatir el nuevo coronavirus.

En el acta que quedó de la reunión hicieron varias aclaraciones antes de dar un veredicto. “La información presentada y la información disponible en publicaciones científicas de alto prestigio nacional e internacional en relación con la eficacia y seguridad de estos medicamentos no permiten establecer, ciertamente, el real balance beneficio/riesgo en pacientes hospitalizados por COVID-19”, escribieron. “Inclusive, preocupan datos sobre seguridad cardiaca, electrolítica y metabólica en pacientes”.

Su larga lista de peros, en los que sugerían esperar a que se hicieran “ensayos clínicos de mayor calidad metodológica”, los conducía a una conclusión: por el momento recomendaban no incluir el COVID-19 como una de las indicaciones para las que estos medicamentos pudiesen ser útiles. A la fecha, comentaban en otro apartado, “todavía se discute la eficacia y seguridad de los fármacos que se han estudiado para este fin”.

Pero el escenario actual, el estado de emergencia que tuvo que declarar el Gobierno colombiano y las recomendaciones que semanas atrás había hecho la Asociación Colombiana de Infectología y el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS), los obligaban a escribir un “sin embargo” muy grande: “En las actuales circunstancias, la sala considera aceptable el uso de cloroquina, hidroxicloroquina y de la asociación lopinavir / ritonavir por fuera de etiqueta (off label) en el ámbito hospitalario como parte del manejo de pacientes con el virus SARS-CoV-2 (COVID-19)”.

En otras palabras, aquella Sala avalaba el uso de estos tratamientos para una indicación nueva (off label) y, por tanto, entraría al famoso listado UNIRS: usos no incluidos en el registro sanitario.(Para entender mejor en qué consiste ese listado, le recomendamos leer este artículo: La zona gris de los medicamentos)

El grupo, liderado (aunque sin voz ni voto) por Judith del Carme Mestre, directora del área de Medicamentos y Productos Biológicos, pedía que ese tratamiento se formulara a criterio médico, preferiblemente en el contexto de un ensayo clínico, un proceso clave para evaluar nuevas medicinas. También hacía una última advertencia: esta recomendación “está supeditada al surgimiento de nueva información científica”, para luego recordar que ese grupo de fármacos también podía generar serios efectos secundarios. En el caso de la cloroquina y la hidroxicloroquina, riesgos vasculares, principalmente.

El Ministerio de Salud, que ya había emitido un comunicado de prensa muy polémico a principios de abril, en el que aseguraba que había encontrado evidencia científica sobre el uso de la cloroquina y la hidroxicloroquina, no tuvo otra alternativa que incluirlo el pasado fin de semana en el listado de medicamentos que pueden ser formulados en el país y que no están incluidos en el llamado Plan de Beneficios o POS (el Mipres).

Pero en medio de esa difícil decisión, hay también un complejo debate mundial que ha despertado cientos de reacciones en la comunidad científica. Desde que Trump declaró que la hidroxicloroquina era útil para tratar el COVID-19, las voces que prometen esperanza y las que suplican un poco de paciencia, a la espera de una mejor evidencia clínica, se han multiplicado.

Un científico muy poco riguroso

El nombre del microbiólogo francés Didier Raoult se ha vuelto popular en las últimas semanas. Desde que el 20 de marzo publicó con su grupo un artículo en la revista International Journal of Antimicrobial Agents, su nombre ha aparecido en diversos medios internacionales. El presidente de Francia, Emmanuel Macron, resaltó su labor y Trump lo sumó a su lista de argumentos para defender a la hidroxicloroquina. “Si las cosas siguen como van, puede convertirse en el personaje del año”, escribió en su columna en El Tiempo, Mauricio Vargas, para luego recordar un video viral: el de un médico de la Fundación Valle de Lili, en Cali, que aseguró hace pocos días “que este es el primer tratamiento que ha demostrado efectividad”, aunque pedía evitar la automedicación.

Raoult parecía encajar en el molde de un científico “rebelde” que captura audiencias. “Combina su sabiduría con una actitud rebelde hacia el poder político, al que se enfrenta a menudo”, anotó Vargas. Pero una cosa son sus posturas y otra muy distinta su rigor como científico.

Luego de que publicara su estudio, Raoult fue criticado con dureza. ¿La razón? Su investigación había tenido varios problemas. Como apuntaron los médicos Jinoos Yazdany y Alfred H.J. Kim, en Annals of Internal Medicine, era un estudio muy pequeño que había demostrado cierto beneficio pero tenía fallas metodológicas. Además, había eludido la regla de oro para probar un nuevo fármaco en pacientes: hacer un ensayo clínico controlado y aleatorizado .

En términos simples, ese ensayo clínico ha sido la manera más eficaz que ha encontrado la ciencia para eliminar los posibles sesgos que pueden existir a la hora de probar un medicamento. La idea, ahorrándonos detalles técnicos, es dividir al azar a los participantes en dos grupos: uno recibe el tratamiento (hidroxicloroquina, en este caso) y el otro recibe un placebo, que suele conocerse como “grupo de control”. Ni los investigadores ni los participantes saben cómo quedará conformado cada bando que, en el mundo ideal, deben tener características semejantes.

Didier Raoult optó por eludir ese proceso. También seleccionó una muestra bastante pequeña de pacientes (20 apenas), a los que les suministró hidroxicloroquina. A diferencia de como se hace en un ensayo clínico aleatorizado, su equipo sabía quiénes iban a ser tratados. Tantas fueron sus fallas (sesgos, los llaman en el mundo científico) que la revista donde apareció el artículo tuvo que pronunciarse el 3 de abril: “La junta de la revista cree que el artículo no cumple con los estándares esperados”. La investigación, sin embargo, ya había ocupado varias portadas. En EE.UU., mientras tanto, empezaba a presentarse desabastecimiento de hidroxicloroquina, usada para tratar malaria y por pacientes con enfermedades reumáticas.

Pero, aunque ha sido el más notorio, el de Raoult no ha sido el único estudio que ha tratado de probar la efectividad de la hidroxicloroquina. También se han hecho análisis en laboratorio que sugieren que podría ser efectivo para el COVID-19. Después de todo esta medicina, usada hace más de medio siglo, siempre suele aparecer como una alternativa contra enfermedades virales para las que no existía medicamentos. Sucedió con el ébola en 2014, pero, como apunta en el Journal of the American Medical Association, Andre C. Kalil, del Centro Médico de la Universidad de Nebraska, finalmente se demostró que no era ni eficaz ni seguro.

A los ojos de Kalil, en el caso del ébola, una de las razones que imposibilitaron descubrir nuevas terapias fue, justamente, porque la mayoría de estudios que se hicieron fueron realizados sin un “grupo de control”, lo que imposibilitó llegar a conclusiones certeras sobre la seguridad y la eficacia. La paradoja, dice, es que cuando diseñaron el ensayo clínico meses después, ya era muy difícil completarlo.

"Con virus chikungunya la cloroquina fue activa en estudios de laboratorio, pero empeoró el curso clínico de la infección en monos macacos", escribieron en la editorial del The BMJ, Robin E Ferner, profesor de farmacología de la U. de Birmingham, y Jeffrey KAronson, del Centro de Medicina Basada en la Evidencia de la U. de Oxford.

Haber popularizado la hidroxicloroquina sin haber realizado uno de esos ensayos clínicos ha generado un sinnúmero de preguntas y dilemas éticos. Es difícil condensarlos en unos párrafos en un periódico, pero Kalil resaltaba un par: “aunque los médicos la utilizan [la hidroxicloroquina] como un ‘último recurso’ en pacientes críticos, bajo la promesa de que es probable que sea mayor el beneficio que el daño, no hay forma de saber si esas personas se beneficiaron o si se vieron perjudicadas, pues no hay un grupo de control”.

¿Es ético dar un placebo a pacientes con COVID-19 en medio de la pandemia?, se preguntaba. Su conclusión es que si la letalidad no era del 100 %, lo mejor era dárselos y llevar a cabo el estudio clínico aleatorizado. Pero otro problema ha sido identificado en algunos hospitales: algunos pacientes se niegan participar en estos ensayos, pues recibir con hidroxicloroquina parece más "esperanzador” que un placebo.

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“Los ensayos clínicos aleatorios bien hechos deben realizarse con urgencia para evaluar posibles terapias”, pedían los médicos Jinoos Yazdany y Alfred H.J. Kim en el Annals of Internal Medicine. “Entiendo el deseo de encontrar esperanza, pero necesitamos más evidencia de la que está disponible actualmente antes de alentar el uso generalizado”, añadía Margaret Hamburg, excomisionada de la FDA (el Invima de EE.UU.), en la revista Science hace una semana. "Hacer que los medicamentos estén disponibles de manera más generalizada podría interferir con la capacidad de obtener los datos que necesitamos".

Juan Carlos Villar es el director del Centro de investigaciones de la Fundación Cardioinfantil y profesor de U. Autónoma de Bucaramanga y sabe que hoy la ciencia se mueve en un escenario muy complejo con dilemas difíciles de resolver. Con las publicaciones con poca rigurosidad, la redes sociales y el anhelo de encontrar un fármaco eficaz, se ha creado la fórmula perfecta de la confusión: “Se combina la esperanza, con una situación grave y con una falta de elementos críticos”. Los editores de las revistas científicas, dice explicando el caso del francés Raoult, “sufren de un sesgo de publicación. Para hacer una comparación con el periodismo, también les interesa la chiva y, sin duda, prefieren un estudio positivo a uno negativo'”.

Sin embargo, es claro en un punto: “así como se ha producido mala y regular evidencia sobre el uso de la hidroxicloroquina, también se está haciendo buena ciencia que en un par de meses nos dirá con certeza si es o no útil para el COVID-19”. El más robusto de esos ensayos es el Revcoery Trial que ya reclutó 5.000 pacientes en Reino Unido y está liderado por la Universidad de Oxford. El estudio Solidarity, de la OMS, también está evaluando la eficacia de la hidroxicloroquina.

En palabras de Villar, se trata de un escenario en el que hay una gran incertidumbre, pero hay un margen de esperanza razonable que permite recomendar la hidroxicloroquina a grupos específicos. Dos ingredientes más han entrado en juego en medio de la pandemia: “hay presión política y presión ética para que las agencias sanitarias lo aprueben confiando en el criterio médico. Nosotros, en la Fundación Cardioinfantil, compramos hidroxicloroquina para dos meses, en los que, espero, tendremos más evidencia. Como es un medicamento que conocemos hace tanto tiempo, tenemos buenos datos de seguridad para pacientes jóvenes pero es muy posible que, al cabo de un tiempo, la conclusión es que no sea efectivo para COVID-19. A la medicina también le interesa mucho dercartar esos tratamientos que no son útiles".

Claudia Vaca, profesora del Departamento de Farmacia de la U. Nacional, también tiene claro que los dilemas y las presiones en medio de una pandemia son muchas. Pese a que la hidroxicloroquina es una vieja conocida de la farmacología, insiste en que pasar de la teoría a la realidad clínica significa dar un salto muy grande. Por eso, a la hora de hablar de su efectividad para tratar el COVID-19, prefiere ser prudente: “No podemos perder la paciencia. Tenemos que esperar que los ensayos clínicos se finalicen para prescribirla. Hay 53 en marcha y lo mejor es tomar decisiones con base a los resultados".

Una de las cosas que más le inquieta a Vaca es que con pronunciamientos como los de Trump, con tantas noticias alabando la hidroxicloroquina, se ha creado una "gran expectativa social" con consecuencias con muy serias: "Eso hace que la gente se automedique sin tener en cuenta los efectos secundarios. Además, algunos países se están autoabasteciendo de manera exagerada afectando a otros pacientes que necesitan la hidroxicloroquina".

La lista de preguntas que le deja este caso es larga: ¿A quién habría que darle cloroquina? ¿Habría que usarla de manera preventiva? Si más del 80% de los pacientes con COVID-19 no tendrá que ir al hospital, ¿cómo saber ahora si la hidroxicloroquina lo retrasa o si se trata del curso normal de la enfermedad? Ante la incertidumbre y en medio de tantas preguntas sin respuesta, Vaca prefiere mantenerse en un punto: "Hay que esperar y, por ahora, restringir su uso a ensayos clínicos. Incluirlo en la lista UNIRS [como hizo el Invima] contradice las recomendaciones internacionales".

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