Aunque el Dr. Gregory House carece de buenos modales y su personalidad roza lo antisocial, su capacidad para resolver los diagnósticos más difíciles, su acertado instinto y su manera de pensar poco convencional le valen un gran respeto por parte de sus colegas.
House ha formado durante las cuatro temporadas un equipo de elite compuesto de jóvenes expertos que lo ayudan a resolver misteriosos diagnósticos; encontrado un buen amigo y confidente en el oncólogo James Wilson (Robert Sean Leonard).
Existe también una volátil química entre House y la Dra. Lisa Cuddy (Lisa Edelstein), la Decana de Medicina y administradora del hospital, ambos se encuentran en constante conflicto por el extraño comportamiento de House.
La cuarta temporada finalizó con una serie de acontecimientos confusos donde House se vio envuelto en la muerte de Amber, la novia de Wilson, lo que significó la destrucción total de la amistad que los unía.
En Dying Changes Everything, el primer episodio de la quinta temporada, empieza ocho semanas después de la muerte de su novia, Willson decide renunciar a Princeton-Plainsboro para hacer un cambio en su vida e intentar recuperarse emocionalmente; House debe determinar si él fue el responsable de la muerte de la novia de su mejor amigo y Cuddy intenta lograr una reconciliación entre ambos.