La publicación de la revista Cambio fue vista en Colombia como un perfil anecdótico del ex seminarista de Santa Rosa de Osos, convertido entonces en el poderoso Prefecto para el Clero, en la práctica el jefe supremo de más de 400 mil sacerdotes de todo el mundo. Para los analistas de los círculos de poder de la Iglesia Católica fue el campanazo de alerta para prestarle atención a la fulgurante carrera de un prelado latinoamericano que se había convertido en ficha clave del Sumo Pontífice.
En ese momento en el historial de Castrillón ya figuraban misiones como haber mantenido contactos con los presidentes de los Estados Unidos Ronald Reagan, en pleno final de la Guerra Fría, y Bill Clinton, para consolidar la presencia católica frente al protestantismo.
El pálpito de García Márquez pareció confirmarse en octubre de 2004, cuando se abrió en París la Feria Internacional de Arte Contemporáneo y en uno de los pabellones fueron colgados los imponentes retratos de los cardenales más influyentes en el Vaticano. La revista Paris Match publicó entonces un informe especial titulado “Los 14 príncipes de la Iglesia” y aseguró que entre ellos estaba el sucesor de Juan Pablo II, ya por entonces en muy mal estado de salud. Castrillón estaba entre ellos y se le calificaba como “el indicado para enfrentar la actual crisis de valores”. El reconocido vaticanista Sandro Magister escribió en L’Espresso que era uno de sus candidatos, aunque calificó como “contraproducente” su reportaje con García Márquez. También fue nombrado como papable por Luigi Accatolli, del Corriere della Sera, y por John Allen Jr. en el National Catholic Reporter, que destacó su formación en derecho canónico, sociología religiosa, economía y relaciones internacionales.
Fue el punto máximo de su carrera religiosa. Una vez murió Karol Wojtyla y la posibilidad de un Papa latino fue desechada por el Cónclave de 2005, el poder de Castrillón empezó a menguarse hasta que Benedicto XVI lo relevó como uno de sus ministros a cambio del cardenal brasileño Claudio Hummes.