¿Por qué una mutación salvó a una colombiana de heredar Alzheimer?

María Nelly , de 73 años, es la primera entre 6.000 portadores conocidos de la mutación que llegó a los 70 años sin rastro de alzheimer. Su caso, estudiado y publicado en la revista Nature, abre el camino hacia nuevos tratamientos.

María Nelly es una de las pacientes con alzheimer hereditario de Antioquía (Colombia) que participa en el estudio de esta enfermedad liderado por Francisco Lopera. Pixabay (Imagen referencia)

Un equipo internacional de científicos describió el caso de un paciente resistente a la enfermedad de Alzheimer. Se encontraron dos mutaciones en su genoma a la vez: una acelera la aparición de la enfermedad y la segunda la pospone. Gracias a esta combinación, el deterioro cognitivo débil se desarrolló en el paciente treinta años después que en otros portadores con solo la primera mutación. El trabajo fue publicado en Nature.

Las causas de la enfermedad de Alzheimer aún se desconocen. Más precisamente, hay tantos factores que influyen en su desarrollo que es difícil combinarlos en una sola cadena causal. Uno de estos factores es genético. Se conocen varias variantes genéticas que aceleran la aparición de la enfermedad. (Puede leer: Tras 17 años sin nuevos fármacos contra el Alzheimer, China aprueba uno basado en algas)

Por ejemplo, la mutación E280A en el gen PSEN1 (presenilina) está asociada con la enfermedad de Alzheimer familiar, la cual se hereda en un tipo autosómico dominante, es decir, una copia mutante del gen es suficiente para mostrar el efecto. Los primeros síntomas de la enfermedad en forma de deterioro cognitivo débil ocurren en promedio 44 años, y en 49 años tales pacientes desarrollan demencia

Una colombiana afortunada 

Ahora, Joseph Arboleda-Velásquez, de la Facultad de Medicina de Harvard, junto con colegas de Columbia, Suecia, el Reino Unido y los Estados Unidos, examinaron 1.200 portadores colombianos de esta mutación. Con la esperanza de encontrar una pista sobre los mecanismos que ayudarán a vencer la enfermedad de Alzheimer.

Los investigadores han encontrado a una mujer que ha mantenido su lucidez durante setenta y tantos años, tres docenas de años más de lo esperado. Familiares de María Nelly la describen como completamente sana, pero los autores sí han encontrado signos de trastornos leves en ella.

Los científicos no lograron descubrir por cuánto tiempo surgieron estas fallas, ya que no hay información médica al respecto, y las evaluaciones de familiares y amigos en tales asuntos no proporcionarán información confiable. Por lo tanto, es imposible decir en qué etapa la paciente dejó de desarrollar la enfermedad, sin embargo, no sufrió demencia. (Le puede interesar: Exfutbolistas tienen hasta cinco veces más riesgo de Alzheimer que el resto de la población)

Mutación “protectora”

La enfermedad de Alzheimer tiene dos características moleculares: la acumulación de proteínas tau y beta-amiloides. Los investigadores estudiaron el cerebro de la paciente mediante tomografía por emisión de positrones y descubrieron que había significativamente más beta amiloide en su cerebro que otros portadores de la misma mutación E280A.

Sin embargo, la proteína tau era mucho menor. Por lo tanto, los autores del trabajo sugirieron que la resistencia de la mujer a la neurodegeneración está asociada con algún mecanismo responsable de la agregación de tau.

La secuenciación del genoma de la paciente mostró que, además de la mutación que acelera la enfermedad, ella lleva dos copias de la mutación “protectora” APOECh. Esta mutación afecta el gen APOE, el cual es responsable de las proteínas asociadas con el transporte de grasas por la sangre. (Puede leer: Investigadores presentan un nuevo mapa de alta resolución de cómo está conectado el cerebro)

Los investigadores creen que el alelo APOE4 es el más “riesgoso” para la enfermedad de Alzheimer, el alelo APOE2 es el más “seguro”, y el alelo APOE3 es el “intermedio”, el más común, y es en él que la mutación APOECh ocurre. Sin embargo, los autores no encontraron otros homocigotos para la mutación APOECh; por lo tanto, aún es difícil sacar una conclusión inequívoca sobre si esta mutación causó la resistencia a la neurodegeneración.

Para probar cómo la proteína APOE está asociada con la agregación beta amiloide, los investigadores realizaron experimentos in vitro. Descubrieron que APOECh causa una agregación menos fuerte que APOE3. Esto significa que, si la paciente no tuviera una mutación “protectora”, podrían acumularse aún más placas beta amiloides en su cerebro.

Los científicos han sugerido que APOECh protege las células nerviosas de la agregación tau. Se sabe que las proteínas APOE se unen a los receptores en la superficie de las células y hacen que absorban la tau desde el exterior, lo que mejora la agregación intracelular.

Potencial medicamento

Los investigadores encontraron que APOE4 se une a estos receptores con más fuerza que todas las otras variantes alélicas, y APOECh, por el contrario, es el más débil. Esto es precisamente lo que los autores del trabajo proponen para explicar la resistencia de su paciente a la enfermedad de Alzheimer: a pesar de la formación de una gran cantidad de beta amiloide, las células no absorbieron tau y, por lo tanto, no murieron.

Los autores propusieron su propia forma de reproducir este efecto: sintetizaron anticuerpos que se adhirieron al sitio APOE que se une a las células nerviosas. En presencia de anticuerpos, las proteínas APOE interactúan mucho peor con los receptores. Este mecanismo, es otra posible dirección en la búsqueda de medicamentos para combatir la enfermedad de Alzheimer. (Le podría interesar: Identifican cinco nuevos genes relacionados con el Alzheimer)

Anteriormente, los investigadores descubrieron una mutación que le da a las proteínas de la enfermedad de Alzheimer propiedades similares a los priones y promueve su agregación. También descubrieron que las mutaciones asociadas con la enfermedad pueden editarse en animales usando el sistema CRISPR/Cas9, y que un estilo de vida saludable puede compensar los riesgos genéticos de desarrollar la enfermedad.

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