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El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2025 fue otorgado a tres investigadores que abrieron un nuevo campo en inmunología. Los estadounidenses Mary E. Brunkow y Fred Ramsdell, junto con el japonés Shimon Sakaguchi, fueron reconocidos por descubrir que el sistema inmune no solo aprende a distinguir lo propio de lo ajeno durante su desarrollo en el timo, un proceso conocido como tolerancia central, sino que también tiene un mecanismo de tolerancia periférica que impide que nuestras defensas ataquen los tejidos sanos.
Su trabajo, iniciado por Sakaguchi en 1995 y consolidado en 2003 con las contribuciones de Brunkow y Ramsdell, dio origen a una disciplina que hoy impulsa tratamientos experimentales contra enfermedades autoinmunes y el cáncer.
En los años noventa, la mayoría de los inmunólogos pensaba que la tolerancia al propio cuerpo dependía exclusivamente de eliminar en el timo las células T que reaccionaban contra las proteínas del organismo. Sakaguchi desafió esta idea al descubrir, en el Centro Oncológico de Aichi, una pequeña población de linfocitos T portadores de la molécula CD25, capaces de suprimir la activación de otras células inmunes y prevenir enfermedades autoinmunes. Estas células fueron denominadas linfocitos T reguladores (Treg). Aunque la idea de que existiera un tipo de célula inmune dedicada a controlar a las demás generó escepticismo, los experimentos demostraron que al eliminar los Treg en ratones, los animales desarrollaban autoinmunidad severa.
La siguiente pieza del rompecabezas surgió en 2001 cuando Brunkow y Ramsdell estudiaban un linaje de ratones llamado scurfy, que moría por ataques autoinmunes. Descubrieron que la causa era una mutación en un gen desconocido, Foxp3, y que ese mismo gen estaba alterado en niños con el síndrome IPEX, una enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X que causa inflamación sistémica.
Dos años después, Sakaguchi demostró que Foxp3 actúa como un interruptor maestro que convierte una célula T convencional en un linfocito regulador. Con esto se cerró el círculo; la tolerancia periférica es un mecanismo esencial basado en células especializadas y un gen regulador. La unión de estos descubrimientos consolidó el campo de la tolerancia periférica y reveló que los Treg son guardianes del sistema inmune, capaces de vigilar a sus congéneres y apagarlas cuando amenazan nuestros órganos.
El impacto de estos descubrimientos se ha extendido del laboratorio a la clínica. Al comprender que la ausencia o el mal funcionamiento de los Treg causa enfermedades autoinmunes, numerosos equipos comenzaron a explorar estrategias para potenciar su número o función. Ensayos clínicos han mostrado resultados prometedores utilizando dosis bajas de interleucina-2, una molécula que estimula la expansión de Treg, en enfermedades como diabetes tipo 1 y lupus. Otro enfoque consiste en extraer Treg de un paciente, expandirlos en el laboratorio y reintroducirlos para prevenir el rechazo de órganos trasplantados o evitar complicaciones después de un trasplante de células madre.
El papel de los Treg es también relevante en oncología. Muchos tumores reclutan estas células para crear un microambiente inmunosupresor que los protege frente a los ataques del sistema inmune. Por ello, algunas inmunoterapias buscan bloquear o reprogramar los Treg en el entorno tumoral, permitiendo que las defensas reconozcan y destruyan las células cancerosas. El desafío está en lograr el equilibrio ya que una supresión excesiva de Treg podría desencadenar autoinmunidad.
En los próximos años, la combinación de terapia génica, edición con CRISPR y biología sintética permitirá generar Treg modificados para actuar como terapias personalizadas contra enfermedades específicas. También se explora su papel en alergias, donde inducir tolerancia periférica podría ofrecer alivio duradero. Los resultados preliminares de estos ensayos son prometedores, pero queda un camino largo para que estas terapias sean seguras y accesibles.
*Colombiano radicado en Chile. Biólogo, Magister en Microbiología, Doctor en Ciencias Biomédicas y profesor de la Universidad de Chile.
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Por David A. Montero*
