A sus 30 años, en un momento complejo para la economía mundial por la inminencia de la Segunda Guerra Mundial, Carlos Lleras se convirtió en Ministro de Hacienda y Crédito Público. Su infatigable tarea, “sin miedo y sin fatiga”, como lo calificó el columnista Calibán, lo mantuvo ocupado en difíciles tareas: estabilizar la deuda pública, promover los programas de vivienda campesina y fortalecer las finanzas públicas creando tres instituciones básicas: el Fondo de Fomento Municipal, el Fondo Nacional de Ganadería y el Instituto de Crédito Territorial.
El Ministerio de Hacienda fue determinante para asumir el manejo de las relaciones entre el Poder Ejecutivo y el Congreso y para enfrentar con suficiencia de argumentos antagonistas de la talla del jefe conservador Laureano Gómez. En marzo de 1941 dejó la cartera de Hacienda para encargarse de la dirección del periódico El Tiempo, desde cuyas páginas defendió su gestión en dos estilos: a través de sesudos editoriales pletóricos de técnica económica y por intermedio de una columna que firmó con el seudónimo Hefestos. Meses después volvió al Ministerio de Hacienda a concluir su obra económica.
Durante los siguientes años, Lleras volvió al Congreso, esta vez como senador y le tocó vivir los difíciles momentos del segundo gobierno de Alfonso López Pumarejo, quien se vio forzado a renunciar en 1945. De manera simultánea, ejerció como profesor de Hacienda Pública y asumió una nueva faceta de su vida pública: la diplomacia. Por eso fue delegado de Colombia a la Conferencia de Chapultepec y vicepresidente del Consejo Económico y Social de las Naciones Unidas, entre otras misiones.
La violencia política partidista ya arreciaba en Colombia y se exacerbó aún más tras el asesinato de Gaitán en 1948. Ese mismo año Lleras se reintegró al Congreso y después de la fatídica jornada del Bogotazo, asumió la Presidencia de la Dirección Liberal Nacional. Orientando los destinos de su colectividad afrontó el difícil momento del cierre del Congreso en 1949 y, por falta de garantías políticas, el retiro de las elecciones presidenciales por parte del Partido Liberal. No obstante, junto a los ex presidentes Alfonso López y Eduardo Santos, mantuvieron la unidad de su grupo político.
Los odios partidistas pronto tocaron a las puertas de su hogar. El 6 de septiembre de 1952, una turba conservadora la emprendió contra los periódicos liberales El Espectador y El Tiempo y luego contra las residencias del ex presidente Alfonso López Pumarejo y la suya. Paradójicamente, ese día era el cumpleaños de una de sus hijas. En medio de la emergencia, Lleras Restrepo y su familia se asilaron en la Embajada de Venezuela, después viajaron a Miami y finalmente fijaron su residencia en México. Allí permaneció Carlos Lleras 15 meses en calidad de exiliado político.