El 28 de enero de 2022, el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA), ente regulador de Colombia, informó la Autorización Sanitaria de Uso de Emergencia del antiviral molnupiravir en un grupo muy específico de personas con COVID-19: “para el tratamiento de la enfermedad de leve a moderada, para pacientes con enfermedad confirmada por una prueba RT- PCR o de antígeno, en adultos mayores que no estén vacunados y que además, no hayan presentado previamente la enfermedad por covid-19, con al menos un factor de riesgo para desarrollar COVID-19 grave tales como: obesidad (IMC>30), edad mayor de 60 años, condición cardiaca seria (falla cardiaca, enfermedad coronaria o cardiomiopatía), enfermedad renal crónica, enfermedad obstructiva crónica, cáncer activo”. Para ello, el INVIMA argumentó el hallazgo de “un balance riesgo-beneficio aceptable en el momento actual de la pandemia” (1). (En contexto: Colombia aprueba el primer antiviral contra el covid-19: el molnupiravir)
Sin embargo, desde la perspectiva de la evidencia farmacológica y clínica, esta autorización merece algunas reflexiones, las cuales podrían generar inquietudes del hallazgo: “balance riesgo-beneficio aceptable en el momento actual de la pandemia”.
Desde la perspectiva de salud, se requiere de opciones terapéuticas que eviten la progresión de formas leves-moderadas a graves, en especial en pacientes con riesgo alto de hacerlo y en el escenario de COVID-19 endémico. Por tanto, es clara la necesidad de disponer y acceder a medicamentos efectivos (que cumplan con dicho objetivo) y seguros (que no generen problemas de salud adicionales). (Puede leer: Así va la otra carrera: obtener un medicamento contra el covid-19)
Molnupiravir: Datos farmacológicos y clínicos.
Acción y efecto farmacológico. El efecto del molnupiravir se le atribuye a su capacidad de alterar la secuencia correcta del ARN del SARS-CoV-2 (agente causal de la COVID-19), produciendo acumulación de errores “catastróficos” en el genoma y, con ello, varias mutaciones. Estas mutaciones llevan a que, cuando el virus se replique (multiplique), los nuevos virus no sean patógenos y, por tanto, se inhibe la propagación viral (2,3).
Presentación, vía de administración y duración máxima del tratamiento. El molnupiravir se comercializa en capsulas de 200 mg, para ser utilizadas por vía oral, sin superar los 5 días de tratamiento. Además, después del diagnóstico conformado de COVID-19, en un paciente con riesgo de progresar a formas graves de la enfermedad, la utilización debe ser lo antes posible sin superar los 5 días posteriores al inicio de los síntomas (4-7). La utilización y dosis debe ser definida por el médico.
Datos clínicos disponibles (evidencia). Desde la perspectiva terapéutica, en un paciente con COVID-19 leve o moderado, lo deseado es que la intervención, acorde con el riesgo del paciente, evite la progresión hacia una forma grave de la enfermedad y, con ello, la hospitalización o muerte por COVID-19 o por complicaciones asociadas al mismo. En este contexto, los resultados del estudio clínico, que soportan la solicitud para la aprobación (pivotal) del molnupiravir, mostraron en personas sin vacunación y sin enfermedad previa, una reducción absoluta, de este riesgo, solo del 2,9%: 9,7% en los que NO reciben el fármaco versus 6,8% en los que lo recibieron; y una disminución del riesgo relativo del 30% [(9,7-6,8)/9,7] X100 (4). Además, el número necesario de personas que deben recibir el medicamento, para evitar la hospitalización o muerte, respecto a los que no lo reciben (NNT), es de 35 (5), el cual se podría considerar como un valor muy alto. (Puede leer: FDA autorizó uso de emergencia de molnupiravir, píldora de Merck contra covid-19)
En esencia, los resultados clínicos disponibles del molnupiravir sugieren un modesto beneficio (5,7) en un grupo muy específico de pacientes (4,6), detalladas en el comunicado de prensa sobre la autorización del INVIMA (1), cuya cantidad en Colombia, por el estado de vacunación y de contagiados, es reducida.
Otras opciones disponibles de tratamientos para pacientes no hospitalizados con COVID-19 leve a moderado y con riesgo de progresar a formas graves (hospitalización o muerte).
Orales: Además del molnupiravir, el 27 de enero de 2022, la Agencia europea del medicamento (EMA), homólogo del INVIMA (Colombia) y FDA (Estados Unidos), aprobó la comercialización del nirmatrelvir-ritonavir (paxlovid®), el cual también cuenta con una Autorización Sanitaria de Uso de Emergencia en Estados Unidos, por la FDA, y tiene las siguientes características (5,7):
· Acción y efecto: En la combinación, el nirmatrelvir cumple la función de inhibir la proteasa, enzima clave en la replicación del virus y, por tanto impide su propagación; mientras que el ritonavir aumenta el tiempo de permanencia del nirmatrelvir en el organismo (al inhibir su metabolismo por el hígado) y, con ello, favorece su efecto terapéutico.
· Presentación, vía de administración y duración máxima del tratamiento. Se comercializa en comprimidos (tabletas) de 150 mg nirmatrelvir con 100 mg de ritonavir, para ser utilizadas por vía oral, sin superar los 5 días de tratamiento. La utilización debe ser lo antes posible sin superar los 5 días posteriores al inicio de los síntomas. La utilización y dosis debe ser definida por el médico.
· Eficacia: El medicamento ha mostrado una reducción absoluta del riesgo del 5,5%: 6,3% en los que NO reciben el fármaco versus 0,8% en los que lo recibieron; y una disminución del riesgo relativo del 88% [(6,3-0,8)/9,8] X100. Además, el NNT es de 18.
· Desventajas: Probabilidad alta de interacciones medicamentosas, debido a la combinación con el ritonavir, el cual es un potente inhibidor del metabolismo de un amplio número de medicamentos utilizados en la práctica clínica. Por ello, tendría la limitación de su utilización en pacientes que utilizan medicamentos con alta probabilidad de tener interacciones con el ritonavir. Además, su costo es elevado.
· Indicaciones: Paciente que no toma medicamentos que interactúan, administrar tan pronto como sea posible y dentro de los 5 días posteriores al inicio de los síntomas.
Vía intravenosa. Además, por vía intravenosa, recientemente se autorizó, por la FDA en Estados Unidos, el Sotrovimab, el cual ha mostrado una reducción del riesgo absoluto del 6% y del relativo del 85% (similar al nirmatrelvir-ritonavir) y un NNT de 17. Sus limitaciones son la necesidad de administración intravenosa (seguida de una hora de observación) y su alto costo (5).
Comentarios finales (6,7)
Condiciones para favorecer el uso adecuado de molnupiravir en Colombia.
La utilización de este medicamento, como todos, requiere que se cumplan los requisitos que aumentan la probabilidad del logro de los objetivos del tratamiento (que sea necesario, efectivo y seguro); como son bien prescrito (medico), bien dispensado (farmacéutico), bien utilizado (paciente) y bien seguidos y evaluados los resultados alcanzados (farmacovigilancia). En este sentido, se enfatiza el uso sólo con prescripción (formula) médica.
Uso solo por prescripción médica. Los posibles beneficios del molnupiravir demandan su uso en el grupo de pacientes específico (mayores de 18 años, no vacunados, sin COVID-19 previo y con riesgo de progresar a enfermedad grave), indicado lo más pronto posible, a la dosis recomendad y por 5 días. Por ello, el medicamento solo debe utilizarse tras una valoración por un médico, quien es el profesional de la salud con la capacidad de establecer, en cada persona, la existencia de las condiciones que aumenten la probabilidad de que el medicamento genere los beneficios, en los pacientes con mayor riesgo de enfermedad grave. Por ello, se debe evitar la automedicación (auto-prescripción en este caso), asegurando que el producto solo sea adquirido con formula médica, limitando opciones de ventas en sitios, incluyendo internet, sin el cumplimiento de este requisito.
Aunque la vacunación es la intervención más efectiva y segura para prevenir la hospitalización o muerte por COVID-19 (cada persona vacunada incrementa la efectividad de la vacuna en el conjunto de la población); los medicamentos anti-COVID-19, para prevenir la progresión a formas graves, especialmente por vía oral, son en una opción terapéutica que contribuye al control de este problema de salud.
En definitiva, la disponibilidad de una opción terapéutica por vía oral, para ofrecer a posibles casos de personas con las condiciones específicas es necesaria y, por tanto, molnupiravir es un paso hacia la disponibilidad de medicamentos orales para personas COVID-19 leve-moderado y, con riesgo importante de progresar a formas graves de la enfermedad (4-7), lo cual será una necesidad más sentida en la condición endémica de este problema de salud (6). Sin embargo, debido a los resultados evidenciados al momento para molnupiravir, se esperaría que el efecto benéfico con este medicamento, en el momento actual de la pandemia de Colombia, sea mínimo. Por ello, se debe seguir avanzando para que además, de este producto, en el país estén disponibles otras alternativas orales (caso del Nirmatrelvir-ritonavir) e incluso intravenosas (caso del Sotrovimab), con mejores resultados en términos de eficacia en el logro de prevenir la progresión a formas graves de COVID-19 en pacientes no hospitalizados.
*Por Pedro Amariles Muñoz es doctor en Farmacia (Homologado a PhD en Farmacología), profesor titular y coordinador del grupo de investigación Promoción y Prevención Farmacéutica, Universidad de Antioquia, Medellín-Colombia.
Referencias consultadas y recomendadas.
1. INVIMA. Comunicado de prensa. Invima otorga autorización sanitaria de uso de emergencia para el medicamento de síntesis química molnupiravir. Bogotá, Colombia, 2022.
2. Zarenezhad E, Marzi M. Review on molnupiravir as a promising oral drug for the treatment of COVID-19. Med Chem Res. 2022 Jan 3:1-12. doi: 10.1007/s00044-021-02841-3. Epub ahead of print.
3. Singh AK, Singh A, Singh R, Misra A. Molnupiravir in COVID-19: A systematic review of literature. Diabetes Metab Syndr. 2021;15(6):102329. doi: 10.1016/j.dsx.2021.102329.
4. Jayk Bernal A, el al; MOVe-OUT Study Group. Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients. N Engl J Med. 2021 Dec 16:NEJMoa2116044. doi: 10.1056/NEJMoa2116044. Epub ahead of print.
5. Gandhi RT, Malani PN, Del Rio C. COVID-19 Therapeutics for Nonhospitalized Patients. JAMA. 2022 Jan 14. doi: 10.1001/jama.2022.0335. Epub ahead of print.
6. Whitley R. Molnupiravir - A Step toward Orally Bioavailable Therapies for Covid-19. N Engl J Med. 2021 Dec 16:NEJMe2117814. doi: 10.1056/NEJMe2117814. Epub ahead of print.
7. Kunal S, Sakthivel P, Malhotra N, Ish P. Newer oral antivirals for COVID-19: Are they the real game changer? Heart Lung. 2022 Jan 19:S0147-9563(22)00011-5. doi: 10.1016/j.hrtlng.2022.01.011.