Un grupo de investigadores presentó resultados prometedores de un nuevo tratamiento experimental contra la hepatitis B crónica, una infección viral que afecta al hígado y que actualmente rara vez puede curarse de manera funcional. La OMS estima que 254 millones de personas vivían con ella en 2022, y que cada año se producen 1,2 millones de nuevas infecciones. En 2022, la hepatitis B provocó la muerte de aproximadamente 1,1 millones de personas, principalmente por cirrosis o hepatocarcinoma (cáncer hepático primario).
El medicamento, llamado bepirovirsen, fue evaluado en dos grandes ensayos clínicos de fase 3 (la etapa más avanzada antes de que un medicamento pueda solicitar aprobación regulatoria para su uso masivo) publicados en la revista médica The New England Journal of Medicine.
Hay algo que es importante saber para entender cómo entraría este nuevo fármaco. La hepatitis B es una infección causada por el virus VHB. En muchas personas el organismo logra eliminarlo por sí solo, pero en otros casos el virus permanece durante años en el cuerpo. La infección puede ser aguda (corta y grave) o crónica (a largo plazo). Hoy no hay ningún tratamiento específico contra la hepatitis B aguda, pero la hepatitis B crónica puede tratarse con antivíricos. Sin embargo, y en ese segundo caso, la mayoría de los pacientes debe tomarlos de por vida y muy pocos logran lo que los médicos e investigadores llaman una “cura funcional”, es decir, mantener el virus suprimido incluso después de suspender el tratamiento.
Este nuevo medicamento estaría dirigido a pacientes con hepatitis B crónica y, dicen los investigadores, funciona de una manera distinta a los tratamientos tradicionales. Bepirovirsen es un oligonucleótido antisentido, una molécula diseñada para unirse específicamente al material genético del virus y bloquear la producción de proteínas esenciales para su supervivencia. En particular, apunta contra los transcritos del virus de la hepatitis B, reduciendo la producción del antígeno de superficie del VHB (HBsAg), una proteína que el virus utiliza para mantenerse en el organismo y evadir parcialmente al sistema inmunológico.
En el estudio participaron 1.834 adultos con hepatitis B crónica que no tenían cirrosis y que ya estaban recibiendo tratamiento tradicional. Los participantes fueron incluidos en dos grandes ensayos clínicos internacionales de fase 3, llamados B-Well 1 y B-Well 2. En el ensayo B-Well 1 participaron 978 personas: 650 recibieron bepirovirsen y 328 placebo. En el B-Well 2 participaron otras 856 personas: 570 recibieron el medicamento experimental y 286 placebo. Con “placebo”, los científicos hacen alusión a una sustancia sin efecto real que se utiliza como punto de comparación para evaluar si un medicamento verdaderamente funciona. Es usual que en los ensayos clínicos se compare el tratamiento experimental frente a placebo para determinar si las mejoras observadas realmente se deben al medicamento y no a otros factores.
Además, el estudio fue realizado bajo un diseño “doble ciego”, lo que significa que ni los pacientes ni los investigadores sabían quién estaba recibiendo el medicamento y quién el placebo durante el ensayo. Este tipo de metodología es considerada una de las más rigurosas en investigación médica porque ayuda a reducir sesgos y hace más confiables los resultados.
El principal objetivo del estudio era determinar cuántos pacientes lograban una “cura funcional” a las 72 semanas. En hepatitis B, como ya dijimos, esto no significa eliminar completamente el virus del organismo, algo que todavía es extremadamente difícil, sino alcanzar un control sostenido de la infección. Para ello, los pacientes debían mantener niveles del ADN viral por debajo del límite de cuantificación y, además, perder el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), una proteína importante asociada con la persistencia de la infección.
Los resultados son lo que los investigadores califican como esperanzadores. En el ensayo B-Well 1, el 20% de los pacientes tratados con bepirovirsen logró esa cura funcional, mientras que ningún paciente del grupo placebo la alcanzó. En el B-Well 2 ocurrió prácticamente lo mismo: cerca del 19% de quienes recibieron el medicamento consiguió mantener el virus suprimido y perder el HBsAg, frente a ningún caso en el grupo placebo. Los investigadores consideran especialmente relevante que estas respuestas se mantuvieran incluso después de suspender los antivirales tradicionales, algo que rara vez ocurre con los tratamientos disponibles hoy.
En términos de seguridad, la mayoría de los pacientes tratados presentó algún evento adverso, aunque muchos fueron leves o moderados. Los efectos secundarios graves aparecieron en el 7% de quienes recibieron bepirovirsen, frente al 4% del grupo placebo. Durante el tratamiento también se registraron con mayor frecuencia alteraciones hepáticas, especialmente elevaciones de alanina aminotransferasa, una enzima que puede aumentar cuando existe inflamación del hígado. Aunque el medicamento todavía no representa una cura definitiva para todos los pacientes, los autores consideran que estos resultados representan uno de los avances más importantes de los últimos años en la búsqueda de terapias capaces de lograr una cura funcional de la hepatitis B crónica, una meta que hasta ahora ha sido muy difícil de alcanzar.
Una mirada independiente
Junto al artículo de los hallazgos, también se publicó un editorial independiente firmado por Anna S. Lok, vicedecana de investigación clínica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan, quien, por supuesto, no participó en el estudio. En el editorial, Lok hace un recuento de por qué la búsqueda de una cura funcional para la hepatitis B ha sido tan difícil durante décadas, pese a los avances en tratamientos antivirales. La especialista recuerda que los medicamentos actuales logran controlar la replicación del virus y reducir el riesgo de complicaciones graves, pero rara vez consiguen eliminar el antígeno de superficie del VHB, considerado uno de los principales indicadores de control profundo de la infección.
Según Lok, uno de los mayores obstáculos ha sido que el virus puede permanecer oculto dentro de las células del hígado incluso cuando parece estar controlado. Además, el sistema inmunológico suele quedar parcialmente “agotado” tras años de infección crónica, lo que dificulta eliminar el virus de forma sostenida. En ese contexto, la experta señala que el nuevo medicamento presentado por sus colegas resulta interesante porque no solo reduce la replicación viral, sino que también disminuye la producción del HBsAg, una proteína que, como ya explicamos, ayuda al virus a persistir y a evadir parte de la respuesta inmune. Eso podría facilitar que el sistema inmunológico recupere capacidad para controlar la infección.
“Por estas razones históricas, los resultados de los dos ensayos B-Well con diseño duplicado que Hou y sus colegas presentan ahora en el Journal son notables", dice la investigadora. Los resultados generales son impresionantes, agrega, pero hay matices importantes. Por ejemplo, escribe Lok, los resultados no pueden extrapolarse automáticamente a todos los pacientes que viven con hepatitis B crónica. Los ensayos incluyeron únicamente personas sin cirrosis, con el virus ya controlado mediante antivirales y con niveles relativamente bajos de HBsAg. Por eso, todavía no se sabe si el medicamento funcionará igual de bien en pacientes con enfermedad hepática más avanzada, coinfección por VIH o niveles más altos del antígeno viral.
Lok también hace énfasis en la seguridad del fármaco. Escribe que aunque los resultados fueron considerados prometedores, los efectos adversos fueron significativamente más frecuentes en quienes recibieron bepirovirsen. Los investigadores observaron aumentos importantes en enzimas hepáticas, alteraciones en la creatinina y disminuciones en el número de plaquetas, efectos que, según Lok, podrían volverse graves si no existe un seguimiento médico estricto. Por eso, la especialista enfatiza en que el tratamiento requiere monitoreo frecuente, incluso cada una o dos semanas, además de protocolos rigurosos para suspender temporal o definitivamente el medicamento cuando aparezcan ciertas alteraciones clínicas o de laboratorio.
Finalmente, algo muy importante es que Lok resalta que algunos pacientes lograron suspender los antivirales tradicionales sin sufrir recaídas clínicas importantes, algo que históricamente ha sido muy difícil en hepatitis B. Sin embargo, insiste en que todavía falta comprobar cuánto tiempo se mantendrá la pérdida del HBsAg y si el beneficio persistirá durante años.
El editorial plantea hacia el final un desafío aún más amplio y común en las nuevas tecnologías: incluso si terapias como bepirovirsen siguen mostrando buenos resultados, una futura cura funcional para la hepatitis B deberá ser sencilla de administrar, segura y suficientemente accesible para llegar a millones de personas. Pues, como recuerda, la hepatitis B crónica afecta actualmente a millones de personas, muchas de ellas en países con recursos limitados.
En medio de esto, es igual de importante resaltar que, según la OMS, la hepatitis B se puede prevenir mediante una vacuna segura y eficaz. Esta suele administrarse poco después del nacimiento, y las dosis de refuerzo unas semanas más tarde. Ofrece una protección prácticamente total contra el virus.
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