Simulan comportamiento de mutación genética para entender cáncer raro

En el mundo se conocen cerca de 300 familias con el síndrome de leiomiomatosis y cáncer renal hereditario (HLRCC por sus siglas en inglés), como es denominada esta patología. 

El único caso registrado en Colombia se conoció en 2013, cuando un paciente de 38 años llegó al Instituto de Genética de la Universidad Nacional de Colombia (IGUN) con el reporte de un tumor renal papilar tipo 2, muy extraño para su edad. 

De este precedente partió la investigación de Andrea Yimena Cardona Barreto, magíster en Genética Humana de la U.N., quien investigó la mutación del gen FH, responsable del síndrome HLRCC, para predecir computacionalmente los posibles cambios estructurales de la proteína que este codifica y su posible implicación en el metabolismo celular. 

“Lo que se hizo inicialmente fue obtener, por medio de bases de datos –como la del Centro Nacional para la Información Biotecnológica (NCBI)–, la secuencia de la proteína silvestre de fumarato hidratasa, que forma parte del ciclo de Krebs, relevante en la producción de energía en las células”, explica la investigadora. 

A partir de la secuencia de los pacientes que tenían la enfermedad (el caso de 2013 y sus familiares) también se obtuvo la secuencia de la proteína a partir de la mutación. Con dicha información se modeló tridimensionalmente la proteína mutada a partir de su plantilla en estado normal. 

“Nos dimos cuenta de que a la proteína mutada le faltaban cuatro extremos después de la variación”, indica la magíster. Estos cuatro fragmentos incompletos dan pie a dos teorías acerca de su relación con el cáncer: la primera plantea que debido a esto la proteína es incapaz de unir cada una de sus partes de forma adecuada, y la segunda es que el segmento faltante serviría de canal para procesar ciertas sustancias y generar otras. 

“Tengo por ejemplo el fumarato, que es la sustancia, y la proteína debe convertirlo en malato (sustancia resultante). Es posible que cuando faltan esos cuatro fragmentos el fumarato no se pueda pegar bien en una proteína y no produzca malato”, señala la investigadora Cardona, quien mediante simulaciones comprobó que el fumarato sí lograba unirse a la proteína, descartando esa hipótesis. 

“Mi hipótesis es que cuando falta ese fragmento de la proteína esta no es capaz de ensamblarse y formar el rompecabezas, por eso no es funcional y ocurre la enfermedad”, comenta la magíster. 

A partir de reconstrucciones genómicas, otro de los resultados fue un aumento evidente en la reacción de biomasa (mayor reproducción de células), lo cual podría sugerir un mecanismo relacionado con cáncer y crecimiento tumoral. 

Además se encontró que la baja producción del fosfolípido cardiolipina genera alta producción de especies reactivas de oxígeno y un aumento en el flujo desde el citoplasma hacia la mitocondria de la enzima tiorredoxina reductasa, implicada en la disminución de apoptosis, o muerte celular. 

Manifestaciones de la enfermedad 

El síndrome HLRCC tiene tres manifestaciones principales. La primera y más frecuente –pues ocurre en el 75 % de los casos y sobre los 25 años de edad– consiste en la aparición de lesiones rojizas o café claro en la piel, denominadas leiomiomas cutáneos, que ocasionalmente producen dolor o sensación de adormecimiento. 

La segunda es la aparición de miomas en el útero, sangrados menstruales irregulares y dolor pélvico. Dada la gravedad de los síntomas (el sangrado y el dolor), las mujeres con HLRCC pueden requerir histerectomía o remoción quirúrgica del útero, incluso antes de los treinta años. 

La tercera y última manifestación es el cáncer papilar tipo 2, un tumor renal muy agresivo que solo se manifiesta entre el 10 y el 16 % de los pacientes, hace metástasis (diseminación de células cancerosas en el cuerpo) en etapas “jóvenes” del tumor, y la mayoría de tratamientos son ineficaces contra él. 

La familia colombiana en la que se identificó el síndrome posee una mutación con características particulares. No presentan lesiones en la piel ni miomas en el útero, sino, especialmente, cáncer de riñón, característica extraña, ya que en la enfermedad el síntoma más raro es el cáncer. Dichas particularidades llevaron a la investigadora Cardona a centrarse en esta mutación en particular, conocida como c.1349_1352delAGTA. 

En el mundo se conocen cerca de 300 familias con el síndrome de leiomiomatosis y cáncer renal hereditario (HLRCC por sus siglas en inglés), como es denominada esta patología. 

El único caso registrado en Colombia se conoció en 2013, cuando un paciente de 38 años llegó al Instituto de Genética de la Universidad Nacional de Colombia (IGUN) con el reporte de un tumor renal papilar tipo 2, muy extraño para su edad. 

De este precedente partió la investigación de Andrea Yimena Cardona Barreto, magíster en Genética Humana de la U.N., quien investigó la mutación del gen FH, responsable del síndrome HLRCC, para predecir computacionalmente los posibles cambios estructurales de la proteína que este codifica y su posible implicación en el metabolismo celular. 

“Lo que se hizo inicialmente fue obtener, por medio de bases de datos –como la del Centro Nacional para la Información Biotecnológica (NCBI)–, la secuencia de la proteína silvestre de fumarato hidratasa, que forma parte del ciclo de Krebs, relevante en la producción de energía en las células”, explica la investigadora. 

A partir de la secuencia de los pacientes que tenían la enfermedad (el caso de 2013 y sus familiares) también se obtuvo la secuencia de la proteína a partir de la mutación. Con dicha información se modeló tridimensionalmente la proteína mutada a partir de su plantilla en estado normal. 

“Nos dimos cuenta de que a la proteína mutada le faltaban cuatro extremos después de la variación”, indica la magíster. Estos cuatro fragmentos incompletos dan pie a dos teorías acerca de su relación con el cáncer: la primera plantea que debido a esto la proteína es incapaz de unir cada una de sus partes de forma adecuada, y la segunda es que el segmento faltante serviría de canal para procesar ciertas sustancias y generar otras. 

“Tengo por ejemplo el fumarato, que es la sustancia, y la proteína debe convertirlo en malato (sustancia resultante). Es posible que cuando faltan esos cuatro fragmentos el fumarato no se pueda pegar bien en una proteína y no produzca malato”, señala la investigadora Cardona, quien mediante simulaciones comprobó que el fumarato sí lograba unirse a la proteína, descartando esa hipótesis. 

“Mi hipótesis es que cuando falta ese fragmento de la proteína esta no es capaz de ensamblarse y formar el rompecabezas, por eso no es funcional y ocurre la enfermedad”, comenta la magíster. 

A partir de reconstrucciones genómicas, otro de los resultados fue un aumento evidente en la reacción de biomasa (mayor reproducción de células), lo cual podría sugerir un mecanismo relacionado con cáncer y crecimiento tumoral. 

Además se encontró que la baja producción del fosfolípido cardiolipina genera alta producción de especies reactivas de oxígeno y un aumento en el flujo desde el citoplasma hacia la mitocondria de la enzima tiorredoxina reductasa, implicada en la disminución de apoptosis, o muerte celular. 

Manifestaciones de la enfermedad 

El síndrome HLRCC tiene tres manifestaciones principales. La primera y más frecuente –pues ocurre en el 75 % de los casos y sobre los 25 años de edad– consiste en la aparición de lesiones rojizas o café claro en la piel, denominadas leiomiomas cutáneos, que ocasionalmente producen dolor o sensación de adormecimiento. 

La segunda es la aparición de miomas en el útero, sangrados menstruales irregulares y dolor pélvico. Dada la gravedad de los síntomas (el sangrado y el dolor), las mujeres con HLRCC pueden requerir histerectomía o remoción quirúrgica del útero, incluso antes de los treinta años. 

La tercera y última manifestación es el cáncer papilar tipo 2, un tumor renal muy agresivo que solo se manifiesta entre el 10 y el 16 % de los pacientes, hace metástasis (diseminación de células cancerosas en el cuerpo) en etapas “jóvenes” del tumor, y la mayoría de tratamientos son ineficaces contra él. 

La familia colombiana en la que se identificó el síndrome posee una mutación con características particulares. No presentan lesiones en la piel ni miomas en el útero, sino, especialmente, cáncer de riñón, característica extraña, ya que en la enfermedad el síntoma más raro es el cáncer. Dichas particularidades llevaron a la investigadora Cardona a centrarse en esta mutación en particular, conocida como c.1349_1352delAGTA.