El anuncio de Moderna y Merck sobre los resultados preliminares de un ensayo de fase 3 de una nueva terapia personalizada contra el melanoma ha generado gran expectativa entre médicos, científicos y pacientes de todo el mundo. Se trata de intismeran autogene, también conocido como V940 o mRNA-4157, una terapia experimental de ARN mensajero que se diseña a partir de las mutaciones particulares del tumor de cada paciente para ayudar al sistema inmunitario a reconocer y atacar las células cancerosas.
En el ensayo, esta terapia se evaluó en combinación con pembrolizumab, una inmunoterapia que ya se utiliza para tratar distintos tipos de cáncer. La posibilidad de diseñar parte de un tratamiento a partir de las características particulares del tumor abre nuevas preguntas sobre el futuro de la oncología. ¿Qué tan personalizada puede ser? ¿Qué demostraron los resultados y qué todavía no podemos concluir? ¿Estamos ante un hito histórico?
Para entender mejor qué hay detrás de estos anuncios y qué significa realmente hablar de tratamientos personalizados contra el cáncer, consultamos a Beatriz Wills, médica especialista en Medicina Interna y en Hematología y Oncología, oncóloga de la Fundación Santa Fe de Bogotá y profesora clínica de la Facultad de Medicina de la U. de los Andes.
¿Qué significa que una terapia contra el cáncer sea “individualizada” y qué diferencia hay con un tratamiento convencional?
Para entenderlo, es útil diferenciar entre tratamiento convencional, medicina de precisión y tratamiento verdaderamente individualizado. Tradicionalmente, los tratamientos contra el cáncer se han definido principalmente por el órgano donde se origina el tumor y por sus características histológicas. Posteriormente, la medicina de precisión transformó este modelo al permitir identificar características específicas del tumor —por ejemplo, una alteración molecular, un receptor, un antígeno tumoral o alguna otra vulnerabilidad biológica— que pueden utilizarse como blanco terapéutico. Así funcionan muchas de las terapias dirigidas actuales: identificamos una característica compartida por un grupo de pacientes y seleccionamos un medicamento diseñado para actuar sobre ella.
La terapia individualizada de neoantígenos lleva este concepto un paso más allá. Aquí no solamente buscamos un blanco terapéutico conocido y compartido por muchos pacientes, sino que analizamos las mutaciones particulares del tumor de una persona para identificar neoantígenos que pueden ser exclusivos de ese cáncer y utilizarlos para diseñar un tratamiento específicamente para ese paciente. Por eso existe una diferencia importante entre medicina de precisión y medicina individualizada. En la primera seleccionamos el tratamiento más apropiado entre medicamentos existentes de acuerdo con las características moleculares del tumor. En la segunda, podemos llegar a fabricar un tratamiento cuyo contenido molecular ha sido diseñado específicamente a partir del tumor de esa persona.
¿Qué son los neoantígenos y por qué las mutaciones de un tumor pueden convertirse en una “huella” que permita al sistema inmunitario identificar las células cancerosas?
A medida que un cáncer crece, acumula mutaciones. Algunas de ellas hacen que la célula tumoral produzca proteínas alteradas que no existen en las células normales. Dentro de estas proteínas alteradas, algunas son procesadas por la célula en pequeños péptidos que, al ser presentados por moléculas HLA, pueden funcionar como antígenos.
En sentido práctico, los neoantígenos actúan como una huella molecular del tumor. Como no están presentes normalmente en el organismo, el sistema inmunitario puede reconocerlos como extraños y generar linfocitos T capaces de atacar las células que los expresan. Esta característica los convierte en blancos potenciales para el desarrollo de nuevas inmunoterapias, pues permite utilizar las alteraciones propias del tumor como punto de partida para diseñar tratamientos dirigidos.
Sin embargo, no todas las mutaciones producen un buen neoantígeno. El reto consiste en identificar cuáles tienen mayor probabilidad de ser producidas por el tumor, presentadas por las moléculas HLA del paciente y reconocidas por sus linfocitos T.
¿Qué aporta específicamente la tecnología de ARNm?
El ARNm actúa como una plataforma transitoria de expresión antigénica. En lugar de fabricar externamente cada una de las proteínas tumorales que queremos mostrarle al sistema inmunitario, el ARNm se emplea para llevar las instrucciones necesarias para producir determinados neoantígenos. Las células leen ese mensaje y producen secuencias antigénicas codificadas en el ARNm, que posteriormente se procesan en péptidos y se presentan al sistema inmunitario. Una de las grandes ventajas del ARNm es su flexibilidad. La plataforma tecnológica puede mantenerse relativamente constante, mientras que la información que codifica puede modificarse de acuerdo con las características del tumor de cada paciente. En el caso de V940, el producto puede codificar hasta 34 neoantígenos seleccionados específicamente para cada paciente.
¿Cómo se convierte la información genética de un tumor en un tratamiento diseñado para un paciente concreto?
Primero se obtiene una muestra del tumor y una muestra normal del mismo paciente. Mediante secuenciación se identifican las mutaciones somáticas presentes en el tumor y se evalúa cuáles podrían emplearse como neoantígenos. Para lograrlo, mediante herramientas bioinformáticas se estudia su potencial para presentarse al sistema inmune, y su posterior reconocimiento por linfocitos T.
Entre todos los candidatos se seleccionan aquellos con mayor potencial inmunológico. Con esa información se diseña una molécula de ARNm que contiene las instrucciones para producir esos neoantígenos específicos. El producto se fabrica de manera individualizada y posteriormente se administra al paciente con el objetivo de inducir una respuesta inmunitaria dirigida contra las células tumorales que contienen esas alteraciones.
Es decir, la información genética obtenida del propio cáncer se utiliza como punto de partida para diseñar el tratamiento de ese paciente.
¿Qué tan individualizado puede llegar a ser realmente este tipo de tratamiento?
Puede ser extraordinariamente individualizado. No hablamos simplemente de identificar una alteración molecular o un antígeno tumoral compartido por un grupo de pacientes. En este caso, la combinación exacta de neoantígenos seleccionados puede ser diferente para cada persona, por lo cual el tratamiento también será preciso para el tumor.
Pero hay una precisión importante: no todo se fabrica desde cero. La plataforma de ARNm, la tecnología de administración, los procesos de producción y los algoritmos son estandarizados. Lo que se individualiza es fundamentalmente la información tumoral que introducimos dentro de esa plataforma. Dado lo anterior, al contar con una plataforma industrial estandarizada sumada a un contenido molecular personalizado, se aumentan las posibilidades de lograr llevar la medicina individualizada a una escala mucho mayor.
¿Qué nos permiten decir los resultados del ensayo de fase 3 que fueron presentados y qué cosas todavía no podemos concluir?
Este es un punto en el que debemos ser particularmente rigurosos. El ensayo de fase 3 INTerpath-001 evaluó intismeran autogene en combinación con pembrolizumab frente a pembrolizumab solo en pacientes con melanoma de alto riesgo completamente resecado.
Se ha comunicado que en un análisis interino, el estudio alcanzó su objetivo primario de supervivencia libre de recurrencia y uno de sus objetivos secundarios de supervivencia libre de metástasis a distancia, mostrando una diferencia estadísticamente significativa frente a pembrolizumab en monoterapia. Esto representa un hito porque constituye una validación en fase 3 del concepto de una terapia individualizada de neoantígenos basada en ARNm.
Sin embargo, los resultados completos del estudio todavía deben ser presentados y analizados en detalle. El estudio continúa para evaluar otros desenlaces relevantes, incluida la supervivencia global. Por eso, estos resultados no significan que hayamos demostrado que cualquier terapia de ARNm funcione contra cualquier cáncer. Tampoco podemos asumir que los resultados obtenidos en melanoma se reproducirán automáticamente en otros tumores. Lo que sí podemos decir es que tenemos una señal clínica de fase 3 muy importante que valida esta estrategia en un contexto específico.
¿Cuáles son hoy las principales limitaciones de esta tecnología?
Existen limitaciones tanto logísticas como biológicas. La primera es la complejidad de fabricación. Hay que obtener suficiente tejido tumoral, secuenciarlo, analizar las mutaciones, seleccionar los neoantígenos, diseñar el ARNm y fabricar un producto individual para cada paciente. Todo esto debe ocurrir dentro de un periodo clínicamente razonable. También está el costo. Para convertir esta tecnología en medicina cotidiana tendremos que demostrar no solamente que funciona, sino que podemos producir miles de tratamientos individualizados de forma rápida, reproducible y económicamente sostenible.
Otra dificultad es seleccionar correctamente los neoantígenos. No todas las mutaciones generan proteínas que puedan ser reconocidas eficazmente por el sistema inmunitario y nuestros algoritmos todavía no predicen perfectamente cuáles serán los mejores candidatos.Además, los tumores son heterogéneos. Un neoantígeno puede encontrarse en unas células tumorales y no en otras.
Finalmente está el problema del escape inmunológico. Los tumores evolucionan. Pueden perder determinados antígenos, alterar los mecanismos de presentación antigénica, modificar la expresión de HLA o generar un microambiente que inhiba a los linfocitos T.
Por eso resulta particularmente interesante combinar esta estrategia con medicamentos como pembrolizumab: conceptualmente, una parte del tratamiento intenta enseñarle al sistema inmunitario qué debe atacar, mientras que la otra intenta quitar los frenos que impiden una respuesta inmunitaria eficaz.
¿Por qué esta aproximación podría tener aplicaciones más allá del melanoma?
Porque los neoantígenos no son exclusivos del melanoma. Muchos cánceres acumulan mutaciones que potencialmente pueden generar neoantígenos. Por eso, en principio, esta estrategia podría aplicarse a distintos tumores. Sin embargo, para que funcione deben cumplirse varias condiciones: el tumor debe producir neoantígenos relevantes, debe ser capaz de presentarlos al sistema inmunitario, deben existir linfocitos T capaces de reconocerlos y el microambiente tumoral debe permitir que esos linfocitos actúen.
Por lo anterior, no debemos extrapolar automáticamente los resultados del melanoma a otros cánceres. El melanoma es particularmente inmunogénico y suele presentar una carga importante de mutaciones. El gran interrogante ahora es determinar hasta qué punto podemos reproducir este éxito en tumores con características biológicas e inmunológicas diferentes.
¿Estamos ante una nueva forma de entender el tratamiento del cáncer, más basada en las características moleculares de cada tumor que en el órgano donde aparece?
Estamos viendo una era de transformación de la oncología, pero todavía no podemos abandonar la clasificación según el órgano de origen. Durante décadas clasificamos el cáncer fundamentalmente según dónde aparecía: pulmón, mama, colon o piel. Posteriormente, la medicina de precisión incorporó las características moleculares, los antígenos tumorales y otras vulnerabilidades biológicas como elementos fundamentales para seleccionar tratamientos. La medicina de neoantígenos lleva esta lógica todavía más lejos: potencialmente podemos diseñar una intervención a partir de las características moleculares únicas del tumor de una persona.
Sin embargo, el órgano de origen continúa siendo muy importante. El microambiente inmunológico, la historia natural, los patrones de diseminación y la sensibilidad al tratamiento son diferentes entre distintos tipos de cáncer. Por eso hablaría más de una convergencia entre la oncología basada en el órgano y una oncología molecular cada vez más individualizada, y no todavía de la desaparición de la primera.
Si esta tecnología demuestra su utilidad en distintos tipos de cáncer, ¿cómo podría cambiar la manera en que diagnosticamos y tratamos el cáncer?
Eventualmente, esta línea de tratamiento podría modificar profundamente toda la cadena de atención oncológica. La biopsia dejaría de servir únicamente para responder “¿qué cáncer tiene este paciente?” y podría convertirse también en la materia prima para responder “¿qué tratamiento podemos fabricar específicamente para este paciente?”. La secuenciación molecular tendría que realizarse tempranamente y la integración entre patólogos, oncólogos, inmunólogos, genetistas, bioinformáticos y centros de manufactura sería cada vez más importante.
También cambiaría nuestra propia definición de los medicamentos. Actualmente estamos acostumbrados a fabricar una molécula idéntica que reciben miles o millones de personas. Con esta estrategia podríamos tener una plataforma tecnológica común, pero miles de versiones molecularmente diferentes del producto, adaptadas al tumor de cada paciente.
Sin embargo, vale la pena destacar que aun si los ensayos actualmente en desarrollo confirman que este beneficio puede extenderse a otros cánceres, probablemente no significará que todos los tratamientos oncológicos vayan a ser personalizados de esta manera. No obstante, estos avances están abriendo una nueva categoría terapéutica: además de cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapias dirigidas e inmunoterapia, podríamos disponer de inmunoterapias fabricadas a partir de la información genética individual del propio cáncer.
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