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El mundo de la salud ha recibido este miércoles una noticia que está dando mucho de qué hablar en los círculos médicos y científicos. Merck y Moderna, dos de las farmacéuticas más importantes y grandes del planeta, anunciaron en una nota de prensa los resultados positivos de un ensayo clínico de fase 3 de una terapia personalizada contra el melanoma, el tipo más agresivo de cáncer de piel. De confirmarse, sería un hito histórico.
Antes de entrar en algunos detalles, es importante precisar un par de cosas. En primer lugar, los datos completos del estudio todavía no fueron presentados. Lo que se conoce hasta ahora es solo una nota de prensa. Merck y Moderna anunciaron los resultados principales del ensayo y dijeron que presentarán los datos completos en una próxima reunión médica internacional y los compartirán con las autoridades regulatorias. Pero no solo es importante eso, pues la publicación de los datos permite que otros científicos puedan conocerlos y revisarlos. Además, aunque un estudio de fase 3 es uno de los más avanzados dentro del desarrollo clínico de un medicamento, todavía quedan varios pasos antes de que una terapia pueda llegar a los pacientes de manera generalizada.
Con eso claro, ¿qué anunciaron las farmacéuticas? El tratamiento experimental se llama intismeran autogene, también conocido por los científicos como “V940 o mRNA-4157″. En realidad, el ensayo anunciado no estudió este tratamiento por sí solo, sino en combinación con pembrolizumab, el principio activo de Keytruda, una de las inmunoterapias más utilizadas para tratar distintos tipos de cáncer en el mundo. En Colombia, pembrolizumab también hace parte de los medicamentos de alto costo que utiliza el sistema de salud.
Para entender qué es lo novedoso, vale la pena separar las dos partes. La primera entonces es intismeran autogene, una terapia de ARN mensajero (ARNm) basada en neoantígenos individualizados. En términos sencillos, busca utilizar las características particulares del cáncer de cada paciente para ayudar al sistema inmunitario a reconocer y atacar las células tumorales. Para fabricar el tratamiento se utiliza una muestra del tumor del paciente.
A partir de ella se identifican las mutaciones características de ese cáncer, algo parecido a lo que los médicos llaman una “huella” molecular. Con esa información se seleccionan los llamados neoantígenos, fragmentos que aparecen como consecuencia de las mutaciones de las células tumorales y que pueden ser reconocidos por el sistema inmunitario. En el caso de intismeran, el ARNm puede contener instrucciones para producir hasta 34 neoantígenos, seleccionados de acuerdo con las características del tumor de cada persona.
La lógica, explicada de manera sencilla, es esta: si cada tumor tiene un conjunto particular de mutaciones, el tratamiento intenta enseñarle al sistema inmunitario cuáles son las señales que debe buscar en ese cáncer concreto. Aquí aparece entonces una primera precisión muy importante. No se trata de una vacuna convencional ni preventiva, como todos conocemos. Es una terapia personalizada que se administra después de que el tumor ha sido extirpado, con la intención de reducir el riesgo de que la enfermedad vuelva.
En línea con la personalización, en el caso de que algún día esto vea la luz, no existirá una única fórmula que se administre a todos los pacientes. Si esta terapia llega a ser aprobada, su diseño dependería de las características moleculares del tumor de cada persona. El tratamiento se fabrica a partir de la información obtenida del cáncer de ese paciente.
Pero intismeran es solo una parte de la estrategia. La segunda es pembrolizumab, el principio activo de Keytruda. Este medicamento ya es una inmunoterapia utilizada para tratar distintos tipos de cáncer y funciona, en términos sencillos, quitándole un freno al sistema inmunitario. El sistema inmunitario tiene mecanismos que evitan que sus células ataquen indiscriminadamente al organismo. Uno de ellos está relacionado con una proteína llamada PD-1, que ayuda a mantener bajo control a los linfocitos T, las células encargadas, entre otras cosas, de atacar células anormales. Algunos tumores aprovechan ese mecanismo para evitar ser atacados. Pembrolizumab bloquea PD-1 y, al hacerlo, busca que los linfocitos T recuperen parte de su capacidad de atacar las células cancerosas.
Los resultados anunciados este miércoles por Merck y Moderna corresponden entonces a un ensayo en el que se analizó la respuesta de un grupo de pacientes a una combinación de estas dos terapias: una experimental, intismeran autogene, y otra que ya se utiliza en el tratamiento del cáncer, pembrolizumab. ¿Cuáles son los resultados preliminares?
Unos datos aún por validar
Moderna y Merck detallan que INTerpath-001 fue un ensayo internacional de fase 3, aleatorizado y doble ciego, que incluyó a 1.137 pacientes con melanoma cutáneo de alto riesgo en estadios IIB, IIC, III o IV que habían sido sometidos a una resección quirúrgica completa. Los pacientes, se agrega, no habían recibido previamente tratamiento sistémico. En palabras mucho más sencillas: participaron 1.137 personas con melanoma de piel considerado de alto riesgo. A todas ya les habían retirado el tumor mediante cirugía y ninguna había recibido antes otro tratamiento contra el cáncer. El estudio se hizo en varios países y los pacientes fueron distribuidos al azar en dos grupos, sin que ellos ni los investigadores supieran inicialmente quién estaba recibiendo cada tratamiento.
Después de la cirugía, los participantes fueron asignados en una proporción de 2 a 1 para recibir la combinación de intismeran y Keytruda o Keytruda solo. El tratamiento con intismeran consistió en una dosis de 1 mg cada tres semanas, hasta nueve dosis, mientras que Keytruda se administró cada seis semanas durante aproximadamente un año.
El objetivo era reducir el riesgo de que el melanoma regresara o se extendiera posteriormente.
Eso es importante porque los científicos hablan en este caso de un “tratamiento adyuvante”. Suena muy complicado, pero no lo es tanto. Un tratamiento adyuvante es aquel que se administra después del tratamiento principal (en este caso, la cirugía) con el objetivo de reducir el riesgo de que la enfermedad vuelva. En el melanoma, que el tumor visible haya sido retirado no significa necesariamente que no queden células cancerosas microscópicas capaces de producir una recurrencia en el futuro. Por eso se utilizan tratamientos posteriores a la cirugía en pacientes con determinados riesgos.
En INTerpath-001, la pregunta era si agregar esta nueva terapia a Keytruda podía mantener a más pacientes libres de una nueva aparición del cáncer o de una metástasis.
Las farmacéuticas informan que, aparentemente, eso fue lo que ocurrió. Para entenderlo hay que detenerse un momento en dos conceptos que pueden sonar bastante técnicos. El primero es la supervivencia libre de recurrencia (RFS). En términos sencillos, los investigadores querían saber cuánto tiempo podían pasar los pacientes sin que el melanoma volviera a aparecer o sin que murieran. Ese era el principal objetivo del estudio.
El segundo es la supervivencia libre de metástasis a distancia (DMFS). Aquí la pregunta es cuánto tiempo podían permanecer los pacientes sin que el cáncer apareciera en otra parte distante del cuerpo o sin que murieran. Según el anuncio de Merck y Moderna, la combinación de intismeran autogene y pembrolizumab logró mejores resultados en los dos indicadores que pembrolizumab solo. En otras palabras, los pacientes que participaron del estudio y que recibieron la combinación tuvieron una mayor probabilidad de permanecer sin una recurrencia y sin una metástasis a distancia durante el periodo analizado. El estudio todavía continúa para evaluar otros resultados, entre ellos la supervivencia global. Con el anuncio, hoy no se puede afirmar todavía que la combinación permita vivir más tiempo.
Merck y Moderna aseguran que la mejoría en los indicadores fue estadísticamente significativa y clínicamente relevante, pero el comunicado no proporciona todavía los datos numéricos detallados del ensayo de fase 3. Por eso, Intismeran sigue siendo un tratamiento experimental. Merck y Moderna dijeron que compartirán los resultados con las autoridades regulatorias y que planean avanzar hacia las solicitudes de aprobación.
El comunicado señala que los perfiles de seguridad de intismeran y Keytruda fueron consistentes con lo observado anteriormente para esta combinación y que no se identificaron nuevas señales de seguridad. Eso no significa que el tratamiento esté libre de efectos adversos. Keytruda, como otras inmunoterapias, puede producir efectos relacionados con la activación del sistema inmunitario. Pero el anuncio de este ensayo no reporta una nueva señal de seguridad frente a lo ya conocido.
Los impactos a futuro
A pesar de todas las incógnitas que aún quedan por resolver, la posibilidad de que estos resultados se confirmen ha vuelto a poner en el centro de la discusión científica una idea que lleva años creciendo: la medicina personalizada. Se trata de la posibilidad de diseñar tratamientos teniendo en cuenta las características particulares de cada paciente.
Esto es posible, en parte, gracias al ARN mensajero (ARNm). Esta molécula cumple normalmente una función de intermediaria dentro de nuestras células: lleva instrucciones para fabricar proteínas. Las vacunas contra la covid-19 demostraron que esa tecnología podía utilizarse a gran escala para introducir determinadas instrucciones en las células y provocar una respuesta inmunitaria. De hecho, en la década de 1990 los científicos Katalin Karikó y Drew Weissman fueron los primeros en plantearla y por eso fueron galardonados con el Nobel de Medicina de 2023. Ahora, la investigación contra el cáncer busca aprovechar ese mismo principio con un objetivo diferente. En el caso de intismeran, el ARNm no lleva instrucciones para generar una respuesta frente a un virus, sino para presentar al sistema inmunitario señales específicas del tumor de cada paciente.
El potencial de la tecnología no se limita al melanoma. Merck y Moderna anunciaron que tienen actualmente un programa de investigación con nueve ensayos de fase 2 y fase 3 que estudian intismeran en distintos tipos y etapas de cáncer, entre ellos melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de vejiga y carcinoma renal.
Ahora bien, que una terapia personalizada basada en ARNm haya alcanzado un resultado positivo en un ensayo de fase 3 no significa que esta estrategia vaya a funcionar para todos los cánceres ni para todos los pacientes. Cada tumor tiene características distintas y todavía deben conocerse los datos completos de este estudio, así como los resultados de las investigaciones que se están realizando en otras enfermedades.
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