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El anuncio de Moderna y Merck sobre una terapia personalizada contra el melanoma despertó expectativas en el mundo de la oncología. Se trata de una estrategia basada en ARN mensajero que utiliza las características moleculares del tumor de cada paciente para intentar que el sistema inmunitario reconozca y ataque las células cancerosas.
Pero aunque los resultados de un ensayo de fase 3 son importantes, todavía hay preguntas que deben resolverse antes de hablar de una nueva forma de tratar el cáncer.
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¿Qué anunciaron Moderna y Merck?
Las farmacéuticas anunciaron resultados positivos de un ensayo clínico de fase 3 que evaluó intismeran autogene, también conocido como V940 o mRNA-4157, en combinación con pembrolizumab, el principio activo de Keytruda. El estudio se realizó en pacientes con melanoma cutáneo de alto riesgo cuyo tumor había sido retirado completamente mediante cirugía. La combinación fue comparada con pembrolizumab solo.
¿Es realmente una vacuna contra el cáncer?
No es una vacuna preventiva como las que se utilizan para evitar enfermedades infecciosas. Intismeran autogene es una terapia experimental de ARN mensajero basada en neoantígenos individualizados. Se administra después de retirar el tumor y busca reducir el riesgo de que el cáncer vuelva a aparecer. Por eso, aunque suele describirse como una “vacuna contra el cáncer”, es más preciso hablar de una inmunoterapia personalizada.
¿Cómo funciona?
El punto de partida es el propio tumor.
Los investigadores obtienen una muestra del cáncer y analizan sus mutaciones. Algunas de ellas pueden producir proteínas alteradas que no están presentes en las células normales. De esas alteraciones se seleccionan los llamados neoantígenos, que pueden funcionar como señales para que el sistema inmunitario identifique las células tumorales. En otras palabras, las mutaciones pueden convertirse en una especie de huella molecular del cáncer.
¿Qué son los neoantígenos?
Son pequeñas señales que aparecen como consecuencia de las mutaciones que acumula un tumor. Algunas de esas mutaciones hacen que las células cancerosas produzcan proteínas alteradas que no están presentes normalmente en el organismo. Cuando esas proteínas son procesadas por las células, algunos de sus fragmentos pueden ser presentados al sistema inmunitario y reconocidos por los linfocitos T. Por eso, los neoantígenos pueden funcionar como una especie de “huella” del tumor: permiten identificar características que distinguen a las células cancerosas de las células normales.
¿Dónde entra el ARN mensajero?
El ARN mensajero funciona como una plataforma para llevar las instrucciones que permitirán producir los neoantígenos seleccionados. Las células leen esas instrucciones y producen las secuencias que después son procesadas y presentadas al sistema inmunitario. En el caso de V940, el tratamiento puede codificar hasta 34 neoantígenos seleccionados específicamente para cada paciente. La idea es que los linfocitos T aprendan a reconocer esas señales y ataquen las células que las contienen.
¿Qué significa que sea “personalizada”?
La plataforma de ARNm, la tecnología de administración, los procesos de producción y los algoritmos están estandarizados. Lo que cambia de un paciente a otro es, fundamentalmente, la información molecular que se introduce en esa plataforma.
La oncóloga Beatriz Wills explica que esto lleva la medicina de precisión un paso más allá: en lugar de elegir un medicamento existente según una característica compartida por un grupo de pacientes, se puede llegar a diseñar el contenido molecular del tratamiento a partir del tumor de una persona.
¿Qué demostró el ensayo?
El ensayo incluyó 1.137 pacientes con melanoma cutáneo de alto riesgo en estadios IIB, IIC, III o IV. Todos habían sido sometidos a una resección quirúrgica completa y no habían recibido previamente tratamiento sistémico. Los participantes fueron asignados en una proporción de 2 a 1 para recibir la combinación de intismeran y pembrolizumab o pembrolizumab solo. El objetivo era determinar si agregar la terapia experimental permitía mantener a más pacientes libres de recurrencia o de metástasis a distancia.
¿Qué significa que haya mejorado la supervivencia libre de recurrencia?
La supervivencia libre de recurrencia (RFS) busca medir cuánto tiempo pasa un paciente sin que el melanoma vuelva a aparecer o sin que muera. Según el anuncio de las farmacéuticas, la combinación obtuvo mejores resultados que pembrolizumab solo y alcanzó el objetivo principal del estudio.
¿También evitó las metástasis?
El estudio evaluó además la supervivencia libre de metástasis a distancia (DMFS): cuánto tiempo permanecen los pacientes sin que el cáncer aparezca en una parte distante del cuerpo o mueran. Las compañías informaron que la combinación también obtuvo mejores resultados en este indicador frente a pembrolizumab solo.
¿Significa que los pacientes viven más?
Todavía no se puede afirmar. El estudio continúa evaluando otros resultados, entre ellos la supervivencia global. Por ahora, el anuncio permite hablar de mejores resultados en supervivencia libre de recurrencia y supervivencia libre de metástasis a distancia, pero no de una demostración de que la combinación prolongue la vida de los pacientes.
¿Por qué hay que ser cautelosos con el anuncio?
Porque los datos completos del ensayo todavía no han sido presentados.
Hasta ahora, Merck y Moderna comunicaron los resultados principales mediante una nota de prensa. Las compañías anunciaron que presentarán los datos completos en una próxima reunión médica internacional y los compartirán con las autoridades regulatorias.
Eso significa que todavía faltan detalles importantes para evaluar con mayor profundidad la magnitud del beneficio y otros aspectos del estudio.
¿Entonces es una cura contra el cáncer?
No.
Los resultados son importantes porque constituyen una señal clínica positiva en un ensayo de fase 3 para una estrategia de inmunoterapia individualizada basada en neoantígenos. Pero eso no equivale a demostrar una cura contra el cáncer. Además, el estudio todavía continúa y los resultados completos están pendientes de presentación y análisis.
¿Podría utilizarse contra otros cánceres?
En principio, la estrategia podría aplicarse a distintos tumores porque muchos cánceres acumulan mutaciones capaces de generar neoantígenos. Merck y Moderna ya tienen investigaciones con intismeran en otros tipos de cáncer, entre ellos cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de vejiga y carcinoma renal. Pero todavía falta demostrar que el beneficio observado en melanoma pueda reproducirse en esos tumores.
¿Qué podría impedir que funcione?
No todas las mutaciones producen buenos neoantígenos. Además, no todos pueden ser presentados eficazmente al sistema inmunitario ni reconocidos por los linfocitos T.
También existe otro problema: los tumores evolucionan. Pueden perder determinados antígenos, modificar mecanismos de presentación antigénica o generar un entorno que dificulte la acción de las células inmunitarias.
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¿Es difícil fabricar un tratamiento diferente para cada paciente?
Sí. Y ese es uno de los grandes desafíos. Hay que obtener tejido tumoral, secuenciarlo, identificar las mutaciones, seleccionar los neoantígenos, diseñar el ARNm y fabricar el producto individualizado. Todo debe hacerse en un periodo clínicamente razonable.
Por eso, dice Wills, todavía debe demostrarse que el proceso puede realizarse para miles de pacientes de manera rápida, reproducible y económicamente sostenible.
¿Esto reemplazaría la quimioterapia, la radioterapia o la cirugía?
No hay evidencia para decirlo. La oncología está avanzando hacia tratamientos cada vez más personalizados, pero el órgano donde se origina el cáncer continúa siendo relevante. También importan el microambiente tumoral, la historia natural de la enfermedad y la sensibilidad a cada tratamiento. La terapia de neoantígenos sería, en todo caso, una nueva herramienta dentro de un arsenal que ya incluye cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapias dirigidas e inmunoterapia.
¿Qué podría cambiar si esta tecnología funciona?
Podría cambiar incluso la manera en que se entiende una biopsia.
Además de servir para determinar qué cáncer tiene una persona, la información obtenida del tumor podría utilizarse para decidir qué tratamiento fabricar específicamente para ella. Esto implicaría un papel mucho más importante para la secuenciación molecular, la bioinformática y la integración entre diferentes especialidades médicas.
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